Ce jeu est une suite du film "The Amazing Spider-Man" de Marc Webb.

Plusieurs mois se sont écoulés depuis que le Lézard a voulu transformer la ville en mutants. Oscorp tente de se faire une nouvelle image. Gwen, pensant qu'il ne s'agit que d'un mensonge, décide d'enquêter avec Peter. Mais surprise, ces deux vont découvrir qu'en réalité le docteur Alistair Smythe a poursuivi les recherches de Connors. Et le pire se produit : les créatures mutantes s'échappent et l'une d'elle porte un virus qui transforme les humains en mutants. Tous les chercheurs d'Oscorp sont contaminés et la ville court le même risque. Spider-Man décide de libérer le Dr Connors pour créer un antidote et guérir tout le monde..