Le jeu nous plonge dès le début dans un régime totalitaire avec à sa tête Superman. Le plus grand super-héros de l'histoire, à la grande surprise de tous, a instauré une dictature pour préserver la paix. Tous ceux qui ne répondent pas aux lois instaurées sont pourchassés sans relâche. Pourquoi Superman agit-il ainsi ? Le comic book « Injustice: Gods among us », publié chaque semaine avant la sortie du jeu, fait toute la lumière sur le drame qui a, à jamais, bouleversé Kal-El.

Le jeu démarre donc 5 ans après les évènements qui ont frappé Métropolis et Superman. La ligue des justiciers est dissoute et chaque héros doit choisir son camp. Batman semble être le chef de file de la rébellion contre Superman et doit conclure des alliances improbables. La guerre est déclarée entre chaque camp.